gmx Martini力场粗粒化-概述及蛋白模拟

Martinize2/Vermouth

202511200更新：martinize.py开发者重写了程序，现为Martinize2/Vermouth，可见其官网Topology/Structure Generation

Win系统anaconda环境安装

1. 详细流程参见：Readme
2. 要求python 3.9以上
3. pip install vermouth
4. 此时已将Martinize2和Vermouth安装到了其conda环境下，如C:\Users\Xilock\.conda\envs\py310env\Scripts\，martinize2也在该文件夹下
5. 教程说可以直接使用martinize2 -h，但xilock测试发现虽然Scripts这个路径在激活环境后是添加到PATH中的，但直接输入martinize2 -h会提示让你选择应用，需要用python C:\Users\Xilock\.conda\envs\py310env\Scripts\martinize2 -h才行（echo %CONDA_PREFIX%可查看环境的位置，所以可以python %CONDA_PREFIX%\Scripts\martinize2 -h）
6. 使用-dssp需要mdtrj（Martinize2 and vermouth have mdtraj as optional dependency as an alternative to dssp.），可以通过conda install -c conda-forge mdtraj安装

官网教程: Hands-on Tutorials Step by step tutorials to get you started with Martini

测试例GROMACS Tutorial: Coarse-Grained Simulations with Martini 3 Force Field

1. wget http://www.pdb.org/pdb/files/1AKI.pdb
2. grep -v HETATM 1AKI.pdb > 1aki_clean.pdb

3. python %CONDA_PREFIX%\Scripts\martinize2 -f 1aki_clean.pdb -dssp -x 1aki_cg.pdb -o topol.top -ff martini3001 -cys auto -p backbone -elastic -ef 700.0 -el 0.5 -eu 0.9 ，This will generate three files: the CG structure (1aki_cg.pdb)、The corresponding topology (topol.top)、The parameters file for the protein (molecule_0.itp).

4. The command begins with martinize2, which is the executable for the martinize2 tool.
5. The -f flag is used to specify the input atomistic structure file in PDB format. In this case, it is 1aki_clean.pdb.
6. Provide the secondary structure via the -dssp flag (More info below).
7. The -x flag is used to specify the output file name for the converted CG structure. Here, the name 1aki_cg.pdb is chosen for the coarse-grained structure file.
8. Select the -o flag and name the topology (topol.top). The topology file will contain all the information about the system
9. Select the Martini 3 force field with -ff martini3001
10. The -cys flag is set to auto, which allows the program to automatically detect disulfide bonds in the protein and create appropriate constraints.
11. The -p backbone option defines position restraints on the backbone.
12. The -elastic flag activates the elastic network model. Elastic networks are used to introduce harmonic constraints between pairs of atoms within a certain cutoff distance, simulating the connectivity and flexibility of the protein.

13. The -ef, -el, and -eu flags control the parameters for the elastic network. -ef 700.0 sets the force constant for the elastic network springs to 700 • kJ/mol/nm$^2$, -el 0.5 defines the lower cutoff for interactions, and -eu 0.9 specifies the upper cutoff. These parameters determine the strength and range of the harmonic constraints in the elastic network.

14. 下载用于构建体系system的insane.py 1.python2.7 insane.py -f 1aki_cg.pdb -o system.gro -p topol.top -d 7 -sol W:100 -salt 0.15

15. -f 1aki_cg.pdb: This option specifies the input CG structure file in PDB format, which in this case is 1aki_cg.pdb.
16. -p topol.top: The -p flag is used to provide the topology file (topol.top).
17. -o system.gro: The -o flag sets the name of the output file for the solvated system in the gro format (system.gro)
18. -d 7: builds the periodic box such that the distance between two periodic images is greater than 7 nm.
19. -sol W: The -sol flag specifies the solvent type to add to the system. Here, W represents water molecules. By specifying -sol W, we indicate that we want to solvate the system with water.

20. -salt 0.15: The -salt flag is used to add salt ions to the system. The value 0.15 indicates the desired salt concentration in moles per liter (M).

21. 从Martini3官网下载拓扑文件martini_v300.zip并解压缩
22. 修改topol文件，添加#include的路径 ``` #include “martini_v300/martini_v3.0.0.itp” #include “martini_v300/martini_v3.0.0_solvents_v1.itp” #include “martini_v300/martini_v3.0.0_ions_v1.itp” #include “molecule_0.itp”

[ system ] ; name Insanely solvated protein.

[ molecules ] ; name number Protein 1 W 10672 NA 113 CL 121

1. mdp文件参考格式可见[官网MD parameters](https://cgmartini-library.s3.ca-central-1.amazonaws.com/1_Downloads/example_input_files/mdps/martini_v3.x_example.mdp)，或者参考[GROMACS Tutorial: Coarse-Grained Simulations with Martini 3 Force Field](https://www.compchems.com/gromacs_cg/minim.mdp)
1. 按照min->npt->md

mkdir minim cd minim gmx_mpi grompp -f minim.mdp -c ../system.gro -r ../system.gro -p ../topol.top -o em.tpr gmx_mpi mdrun -v -deffnm em

mkdir npt cd npt gmx_mpi grompp -f npt.mdp -c ../minim/em.gro -r ../minim/em.gro -p ../topol.top -o npt.tpr nohup gmx_mpi mdrun -v -deffnm npt &

mkdir md cd md gmx_mpi grompp -f md.mdp -c ../npt/npt.gro -t ../npt/npt.cpt -p ../topol.top -o md.tpr -n ../index.ndx nohup gmx_mpi mdrun -v -deffnm md &

1. 检查rmsd


 
###### 使用 SAMSON 平台 (图形界面)
1. [Create coarse-grained models for the MARTINI force field.](https://www.samson-connect.net/extensions/0753f4e9-00ce-ae5b-eefd-d95f3e0c29bd)
1. [Create coarse-grained models for the MARTINI force field using Martinize2](https://documentation.samson-connect.net/tutorials/martinize2/martinize2/)

1. `-dssp`等指令在`Martinize-->Martinize2 options-->Additional options`里添加


附录：
1. [简介：Discover SAMSON, your integrative platform for molecular design](https://www.samson-connect.net/)
1. [Samson Blog: 一些使用说明](https://blog.samson-connect.net/)

### martinize.py及其流程简述

**感谢李老师、Supernova和吴伟哥的指导，本文内容摘录整理自参考资料，以便用时翻阅**  



参考资料：
1. [MARTINI粗粒化力场简明教程](https://zhuanlan.zhihu.com/p/93216681)
1. [吴伟：auto-martini的安装和使用简介](https://jerkwin.github.io/2019/08/05/%E5%90%B4%E4%BC%9F-auto-martini%E7%9A%84%E5%AE%89%E8%A3%85%E5%92%8C%E4%BD%BF%E7%94%A8%E7%AE%80%E4%BB%8B/)
1. [Martini实例教程：蛋白质](https://jerkwin.github.io/2016/10/11/Martini%E5%AE%9E%E4%BE%8B%E6%95%99%E7%A8%8BPro/)
1. [Martini实例教程：新分子的参数化](https://jerkwin.github.io/2016/10/10/Martini%E5%AE%9E%E4%BE%8B%E6%95%99%E7%A8%8BMol/)
1. [github库：cgmartini/martinize.py](https://github.com/cgmartini/martinize.py)
1. [github库链接](https://github.com/molakirlee/martinize.py)
1. [示范教程：Training school from eCOST: Coarse-Grained Tutorial](https://github.com/DanielCondeTorres/Coarse-Grain-Tutorial)

供参考用mdp文件：
1. [From martini官网](http://cgmartini.nl/images/parameters/exampleMDP/)
1. [From Supernova](https://github.com/supernovaZhangJiaXing/Excalibur/tree/master/MARTINI%E7%B2%97%E7%B2%92%E5%8C%96%E5%8A%9B%E5%9C%BA%E7%AE%80%E6%98%8E%E6%95%99%E7%A8%8B)

###### 对pdb文件使用martinize.py创建粗粒化pdb和topol
`python martinize.py -f protein.pdb -o topol.top -x protein_CG.pdb -name protein -ff martini22 -nt`
注意：
1. 要使用不带电的末端(-nt)；
1. 对于蛋白要指定二级结构，使用-dssp或者-ss(dssp下载:http://swift.cmbi.ru.nl/gv/dssp/ );
1. 使用dssp的话指令为：`python martinize.py  -f  1UBQ.pdb  o  system-vaccum.top  -x  1UBQ-CG.pdb  -dssp  /pwd/to/dssp  -p  backbone  -ff  martini22`
1. 使用已准备的蛋白二级结构(ssd.dat)的话指定则变为:`python martinize.py  -f  1UBQ.pdb  -o  system-vaccum.top  -x  1UBQ-CG.pdb  -ss  ssp.dat  -p  backbone  -ff  martini22`；
1. 生成的top没有自定义残基，若分子中包括自定义残基，则需手动解决或使用auto-martini（见《Martini力场粗粒化-实操auto_martini》）；
1. 在蛋白质的模拟中，蛋白质的二级结构不仅影响粗粒化以后的珠子类型，还影响键、键角、二面角等参数。如果改变蛋白质的二级结构，可以通过两种途径：一种是基于标准的martini拓扑产生一个简单的弹性网络拓扑(在运行martimize.py时后面添加 -elastic  -ef  500  -el  0.5  -eu  0.9  -ea  0  -ep  0)；另一种是通过ElNeDyn网络方法(在运行martimize.py时后面添加 -ff  elnedyn22)(xilock尚未测试)；

###### 修改topol文件
用martinize.py得到的top文件如下：  

#include “martini.itp” #include “protein.itp”

[ system ] ; name Martini system from protein.pdb

[ molecules ] ; name number protein 1

1. 所得到的topol文件的首行指令没有指定力场的版本，若使用martini2.2则将其改为`#include "martini_v2.2.itp"`
1. 添加离子拓扑：`#include "martini_v2.0_ions.itp"`

###### 添加水分子
1. 获得单个肽的粗粒化坐标并创建其拓扑后，将该粗粒化肽加入盒子。
1. 之后添加水分子，可先添加10%的抗冻水（防止模拟过程中水结冰），然后添加普通水至合理密度。两种水的gro文件可以一样（water.gro为预先在300 K，1 bar下平衡好的普通水），但抗冻水原子名和残基名均为WF，普通水均为W。
1. 若用到极性水则一般为polarize-water.gro（预先在300 K，1 bar下平衡好的抗冻水）。

gmx solvate -cp p_box.gro -cs Fwater.gro -p topol.top -o p_w1.gro -radius 0.4 gmx solvate -cp p_w1.gro -cs water.gro -p topol.top -o p_w2.gro -radius 0.21

注：
1. -radius标志使肽最初保持一定程度的分离，抗冻水使用-radius 0.4 nm，以保证加得很稀疏；Martini水指定以保证密度大致正确；

一般添加5-10%的抗冻水，抗冻水BP4和普通水P4的VDW参数及电荷都一样，区别在于：  
1. 为了破坏水冻结的晶格结构，BP4和P4之间的$\sigma$为0.57nm而非0.47nm（BP4之间或P4之间为0.47nm）；
1. 为了避免抗冻水和溶剂水的相分离，BP4和P4之间的$\epsilon$要比两者各自单独的大一个级别（BP4之间或P4之间为1.195030 kcal/mol，BP4和P4之间为1.338434 kcal/mol）；

具体参见：
1. [Martini Bsics - Hands on: how to prepare a Martini](http://cgmartini.nl/images/stories/WORKSHOP2015/lecture-02.pdf)
1. [lammps - martini.lt](https://github.com/jewettaij/moltemplate/blob/master/moltemplate/force_fields/martini.lt)

###### 平衡电荷

gmx grompp -f em.mdp -c p_w2.gro -p topol.top -o em gmx genion -s em.tpr -p topol.top -o p_ions.gro -pname NA+ -nname CL- -neutral

1. 离子名称会在genion的命令行上显式添加，以确保它们与Martini中离子球的名称兼容（在文件martini_v2.0_ions.itp中定义）
1. 此处可能提示Note: For accurate cg with LINCS constraints, lincs-order should be 8 or more，故Supernova在em.mdp文件中将lincs-order设为8
1. 最优PME网格负载在0.25到0.33之间性能最好，可以通过调整PME的cut-off参数和格点间距实现（如果是大体系、耗时很长的话，恰当调整这两个参数可以显著降低耗时）

###### 模拟

grompp  
mdrun 

注意：
1. 根据Supernova的经验，随着体系的尺寸增加，范德华cut-off和静电cut-off两个参数也需要适当增加，否则体系容易崩溃，伴随大量LINC warning。
1. 如果体系本身就是电中性，没有添加抗衡离子，会提示不建议使用PME的警告。不要理会他，如果真的按照他的建议使用了Cut-off的话，体系极易崩溃。

对于大多数系统，肽的团簇通常分布在系统的周期性边界上。可以使用以下命令将最终帧定格在大型cluster上：

echo 1 1 1 | gmx trjconv -f md.gro -s md.tpr -pbc cluster -center -o md_fix.gro ```

自定义基团的处理

使用auto-martini生成小分子/非标准残基拓扑 （暂未实操成功，推荐手动）

参见博文：《Martini力场粗粒化-实操auto_martini》

手动划分拓扑结构

资料：Parametrizing a new molecule based on known fragments

水分子类型选择

1. 何时使用? 首先我们指出, 极化Martini水模型并不意味着要代替标准的Martini水模型, 而应视为某些性质有所改进的替代模型, 但在其他应用中行为类似时效率更低. 由于极化水珠子包含三个粒子, 所以它比标准的Martini水模型贵2~3倍. 当极化水模型与PME联合使用时, 速度会更慢. 然而, 若研究体系或过程中涉及低介电常数介质中的电荷或极性粒子(如, 双层内部, 或蛋白质), 极化水模型是更真实, 因为它考虑了体系电介质的不均匀性. 另外, 对静电场(外部和内部)的影响的模拟也更真实. 事实上, 你甚至可以模拟出像电穿孔这样很酷的现象。 参见李老师博客:Martini粗粒化力场使用手册：2常见问题，原文参见Frequently Asked Questions
2. Coarse-GrainedMolecularDynamicsSimulationsoftheSpheretoRod Transition in Surfactant Micelles: 极化水和非极化水的组装形貌不同
3. Short Peptide Self-Assembly in the Martini Coarse-Grain Force Field Family: 极化水不利于组装
4. Scaling Protein−Water Interactions in the Martini 3 Coarse-Grained Force Field to Simulate Transmembrane Helix Dimers in Different Lipid Environments: 疏水为主的过程用了非极化水
5. 什么时候用BMW水？

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