注：多数资料引用自Sob，为便于学习，整理至此
QM cluster、ONION、QM/MM、QM/MM MD存在一定区别，具体内容可阅读Multiscale modeling of enzymes: QM-cluster, QM/MM, and QM/MM/MD: A tutorial review.这里简单说明一下QM/MM和QM/MM MD的区别: Hybrid QM/MM methodologies have been developed for such large complex systems in which a small part of the system is treated with QM while classical force field methods are typically employed for the rest. The energy minimization approaches described about QM-cluster and QM/MM approaches are either rather limited and ineffective or fail to provide any insight. Indeed, such methods typically explore only one local minimum of the reactant potential energy surface (the local-minima problem).简而言之，QM/MM是只做能量最小化，QM/MM MD要做MD.
软件选择
单一程序
- Gaussian：支持AMBER、UFF、Direiding力场，可以以ONION方式将QM与MM结合做优化、震动分析、IRC
- Amber：经典力场的分子动力学程序，基于自带SQM半经验程序可以做QM/MM的优化和动力学;QM/MM体系的分配与模拟用AMBER12的sander来进行
- Q-Chem：支持AMBER、OPLS-AA、CHARMM力场，可直接做QM/MM和双层ONION的优化和动力学
- NWChem；支持AMBER、CHARMM力场，可直接做QM/MM的优化和动力学
- ADF：支持AMBER95、SYBYL力场，可以以ONION方式将QM与MM结合做优化
- CP2K：可直接做QM/MM的优化和动力学
QM与MM程序组合
QM与MM程序至少有一方给对方留出接口：
- Amber：Gaussian、ORCA、Q-Chem、TeraChem、ADF、GAMESS-US、NWChem
- GROMACS：MOPAC、ORCA、CPMD、Gaussian、GAMESS-UK，但接口都不理想
- Tinker：GAMESS-US、Molcas
- CHARMM：Q-Chem、DeMon2k
- NAMD：MOPAC、ORCA
通用接口程序
- ChemShell：收费程序，可将分子动力学程序与DL_POLY、GULP、GROMACS、CHARMM与量化程序GAMESS-UK、NWChem、Dalton、Turbomole、ORCA、Molpro、Gaussian、Dmol3、Q-Chem相连做优化、动力学等。参见ChemShell - a modular software package for QM/MM simulations，惠成功用Chemshell耦合Orca和DL_POLY研究了artemisinin对hydroxylation of terpenoids的影响，参见Regio- and Stereoselectivity of CYP450BM3-Catalyzed Oxidation of Complex Terpenoids: A QM/MM study
- Pupil(Program for User Package Interface and Linking)：基于JAVA，开源免费，可将动力学程序Amber、DL_POLY和量化程序Gaussian、deMon2k、NEChem、Siesta相连做QM/MM动力学
- QMERA：MS的模块，专用于链接Dmol3和GULP模块做QM/MM,底层实为Chemshell
推荐
sob老师说做QM/MM效率最高的是：amber+Gaussian、NAMD+ORCA.（amber+orca也可以，但还是过于昂贵）
Different flavors of QM/MM
- Mechanical embedding：QM和MM区域的原子只有成键项相互作用，或者再用点电荷模型考虑彼此间静电作用。是QM/MM最为简单的实现，比较主流。
- Electronic embedding：MM区域的电荷可以极化QM区域的电子，比Mechanical embedding精度高，比较主流。
- Polarizable embedding：QM区域的点何可以极化MM区域，此适必须用可极化力场才行。原理上精度最高，但目前较为少用。
耗时
千万别小看了QM/MM MD。很可能折腾、计算了几个月，最后什么有用的也没得到。
做个很短的比如10ps，耗时都得是单点的好几万倍。而且为了得到有用的数据，往往得反复摸索设定，可能得跑好几十条轨迹，耗时更可想而知。
说明
QM/MM是对原子间相互作用描述的一种方式，MD是具体的模拟任务类型，完全不是一个层面的东西。要知道QM/MM是什么、MD是什么。
- 计算能量的方法：QM、MM、QM/MM…
- 任务类型：单点、几何优化、振动分析、MD、MC…
以上两类问题是独立的，可以随意组合.
GMX+CP2K
最新版GROMACS可以直接结合CP2K做QM/MM。也可以通过MiMiC使之可以和CPMD联用。
CP2K做xtb/MM比NAMD调用xtb的QM/MM效率低，一方面程序不同，xtb是专为GFN-xTB计算而生的，必定比CP2K这种通用DFT框架下实现GFN-xTB快得多。另一方面，是否考虑周期性，耗时必定相差悬殊。如果不是要明确对GFN-xTB描述的部分考虑周期性，就没必要用CP2K
ONION
ONIOM是一种广义的能将不同级别方法描述体系不同区域的计算形式，可以通过ONIOM来等效实现QM/MM的目的，这确切来说叫做ONIOM(QM:MM)，这和QM/MM的常规实现方式不同。ONIOM(QM:MM)和常说的QM/MM并不相同，一个关键区别在于QM/MM相当于把QM和MM分别描述的两块区域以恰当的方式拼接起来，因此MM计算的时候不会涉及到含有小分子的high layer部分。而ONIOM(QM:MM)能量的计算方式是E(QM,HL)+E(MM,整体)-E(MM,HL)，因此需要算三次能量，可见也涉及到通过MM算配体部分（因为配体在HL里）.
Gaussian根本不支持QM/MM。必须明确分清楚QM/MM和ONIOM(QM:MM)。ORCA倒是两种都直接支持，也不需要挂Chemshell之类.
sob提供了一些ONION的资料：ONIOM算法
AIMD
- Ab initio molecular dynamics methods: The system is simulated at a finite temperature with no empirical force field. Rather, the forces at each time step are determined with a full electronic structure calculation at the density functional level. Thus, simulations of chemical reactions can be performed where finite temperature effects are realistically represented. 参见Towards more realistic computational modeling of homogenous catalysis by density functional theory: combined QM/MM and ab initio molecular dynamics
- In AIMD, the atomic forces are calculated from first principles, classical atomistic MD using analytical empirical interaction potentials (force-fields). 参见Molecular Dynamics Simulation: From “Ab Initio” to “Coarse Grained”
- 最初的AIMD为理想的Born-Oppenheimer分子动力学（BOMD），该理论将原子核-电子耦合体系的运动问题拆分为电子结构和分子动力学两部分，用密度泛函（DFT）等方法对特定原子核构型下的电子结构进行计算，得到K-S轨道及能量，在此基础上得到理想B-O势能面上原子核感受的势能和力，进而用经典力学来考察原子核在Born-Oppenheimer势能面上的运动。参见浅谈对各类从头算分子动力学（AIMD）算法的认识
以几十核的一般双路服务器的运算能力，ORCA里用B97-3c跑几十原子有机体系的几十ps的动力学不是特别困难的事。不过，能跑的时间尺度仍远远比不上xtb跑半经验层面DFT的GFN-xTB方法的动力学。因此，拿ORCA跑DFT的动力学之前，先拿xtb初步跑跑，找找感觉，大体摸索出自己期望的现象能出现的条件（如温度、初始结构、反应物相对位置和碰撞方式等），然后再用DFT跑通常是比较好的做法，免得做昂贵的DFT的MD试来试去把时间都耽误了。
簇模型
与ONION相比，sob更推荐“簇模型”，参见要善用簇模型，不要盲目用ONIOM算蛋白质-小分子相互作用问题。sob认为，只要cluster构建得当，对于静态方式研究酶催化反应就很合理，没必要用QM/MM，刻意用QM/MM只会自找麻烦。
在处理一个蛋白质10000+原子、配体100+原子的大体系时，sob建议如下：甭用PM6。当前牵扯弱相互作用，PM6完全不靠谱。如果只限于Gaussian，最起码也得PM6D3或PM7。建议构造配体+周围残基的簇模型（几百个原子），用Gaussian+xtb联用（参看http://sobereva.com/421）在固定边缘原子的前提下搜索过渡态（可以用扫描帮助确定初猜）和相连的极小点，然后再用M06-2X算能垒。M06-2X算不动的话就用ORCA在B97-3c下算，几百个原子很轻松。整个过程耗时不会非常高，而原理非常合理。有条件的话，把Gaussian+xtb优化出的过渡态和极小点结构用ORCA在B97-3c下做进一步优化，这样更放心也更准.
参考资料：
其它科用软件
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