分子轨道理论与前线轨道
分子轨道理论，通俗讲就是原子们形成分子后（即形成共价键后），它们各自的电子就不仅属于自身了，而是属于整个分子（有点类似婚后财产共有），形成了分子轨道。而前线轨道理论，则进一步提出，分子轨道形成后，也会有不同的能级。最高占有轨道HOMO（Highest Occupied Molecular Orbital），是电子能量最活泼的地方；而最低未占轨道LUMO（Lowest Unoccupied Molecular Orbital)，是最空荡荡的可以接受电子的地方。而化学反应的发生，就是因为两个反应物之间的HOMO和LUMO相互吸引，进而发生电子转移，导致反应发生。
在亲电反应中，亲电试剂会进攻底物上HOMO值最大的地方，即电子能量最活泼的那个原子；相反，在亲核反应中，亲核试剂会进攻底物上LUMO值最小的，即最空荡荡的可以接受电子的原子。
反应位点的确定
以亲电反应为例：
- 计算HOMO(如果HOMO和HOMO-1能极差接近，则也需考虑HOMO-1)，HOMO lobe大的较易发生反应.
- 考虑空间位阻，有需要时参考HOMO map.
- 计算碳谱，化学位移更低的，相对更富电性，更容易发生亲电反应.
- 计算亲电卤代正离子的相对能量，能量更低的更稳定.
- 比较碳原子的计算化学位移值和测定化学位移值，判断到底是生成了哪种.
- 计算反应能垒，可参见站在巨人的肩膀上：哈蒙德假说(药明康德市场部)、如何利用活化能计算预测吡唑氮烷基化的区域选择性(药明康德市场部) 注：除了底物的分子轨道，卤化试剂、反应过渡态的变化等，都可能对反应选择性产生影响。这需要我们根据QM计算的预测结果，结合具体的实验条件，做出选择和判断，以获得目标产物。
这里有一个很好的例子，结合可逆反应、HOMO/LUMO、HOMO/LUMO map、能级等分析：两可试剂碳酸二甲酯反应特性的分析
参考资料：
- HOMO/LUMO/相对能量/碳谱-QM计算综合应用(药明康德市场部)
- 分步多次卤化和偶联反应策略 QM的综合应用(药明康德市场部)
- LUMO助力设计二硫键Linker(药明康德市场部)
- 评估反应活性的简单方法—LUMO和HOMO的能量差
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